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1例(5%)患者获得部分缓解

发布时间:2019/06/09点击量:

  狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮(SLE)最严重的表现之一,可显著增加发病率和死亡率。既往研究证实狼疮性肾炎患者20年肾脏生存率仅为68%。虽然糖皮质激素、环磷酰胺和其他免疫抑制剂的引入大大提高了狼疮性肾炎患者的生存率,但仍有35%的狼疮性肾炎患者会出现至少一次复发,5%-20%的患者进展为终末期肾病。

  基于临床前模型数据,自体造血干细胞移植(简称自体干细胞移植)已用于多种严重自身免疫性疾病(包括SLE)的治疗,但其在狼疮性肾炎中的应用研究较为有限。近期,刘志红院士带领团队开展了一项研究,就自体造血干细胞移植治疗难治性狼疮肾的有效性和安全性进行评估。该研究结果于5月7号发表于CJASN,为难治性狼疮性肾炎患者提供了新型治疗方案。

  该研究共纳入22名难治性狼疮性肾炎患者,其中男性患者9名,女性患者13名,中位狼疮性肾炎时间46(33-71)个月。难治性狼疮性肾炎定义为:一种以上免疫抑制剂(包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和环孢素)治疗6个月无应答或维持治疗期复发,肾脏病理改变或抗体持续阳性。其他纳入标准为年龄14-45岁,血肌酐2 mg/dl,丙氨酸转氨酶相比正常上限值小2倍,左心室射血分数50%,无活动性感染。

  外周血白细胞1×109/L时给予环磷酰胺(2.0g/m2,2天)联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF,5-10 mg/kg/d)动员外周造血干细胞。监测外周血白细胞计数,当出现反弹时进行收集(一般在使用环磷酰胺后11天)。

  移植前预处理方案为:移植前5天静脉注射环磷酰胺(40mg/kg/d ×4d),总剂量为160mg/kg;移植前4天注射兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG,2.5mg/kg/d ×3d)。根据患者病情可减少环磷酰胺和ATG剂量。使用ATG的同时输注甲泼尼龙(80-500 mg/d)以减少过敏反应。输注干细胞后第二天给予G-CSF(0.5 mg/kg/d),直至外周血白细胞绝对计数持续1×109/L。

  中位随访时间为72(60-80)个月。主要终点为患者缓解率,包括完全缓解(蛋白尿0.4 g/24h,红细胞3个/高倍视野,血清白蛋白3.5 g/dl,血肌酐1.24 mg/dl)、部分缓解(蛋白尿降低≥50%,尿蛋白排泄量3.5 g/dl,血清白蛋白30 g/L,血肌酐1.24 mg/dl)和无缓解(未获得部分缓解)。次要终点为生存率、复发率,蛋白尿变化,肾功能和血清免疫学检查以及不良反应。

  所有患者均成功移植,粒细胞和血小板移植中位时间分别为8(7-9)和9(6-10)天。

  自体干细胞移植后C3显著增加(P0.05),移植后3个月中位C3水平从0.55(0.44-0.70)增至0.98(0.84-1.12)g/L(图1)。C4亦显著增加,但无统计学意义。移植后ANA降低,SLE疾病活动度指数评分于移植后1个月即显著降低,并维持在低水平(P0.05)。

  图2 自体干细胞移植后C3、C4、ANAs和SLE疾病活动度指数评分改善

  随访结束,共18例(82%)患者获得完全缓解,完全缓解中位时间为3个月(图3A)。1例(5%)患者获得部分缓解,1例患者无应答并在移植后12个月行腹膜透析。5年肾脏总生存率为86%(图3B)。6例患者出现复发,复发率为27%,中位复发时间为31(13.5-55)个月,5年无复发生存率为53%(图3C)。

  随访期间共2名患者死亡,1例患者在移植后1个月死亡严重感染,1例患者在移植后5个月死于肺部感染。移植相关相关死亡率为5%(1例)。总生存率为91%(图3D)。

  随访期间最常见的并发症为感染,主要发生于移植后6个月内(表2)。其他并发症包括纯红细胞再生障碍性贫血、白细胞减少症和血小板减少症。

  该研究显示,自体干细胞移植患者大多数(82%)获得完全缓解,肾脏应答中位时间仅为3个月。随访结束后5年总生存率和无病生存率为91%和53%。自体造血干细胞移植相对安全且预后良好,可作为难治性狼疮性肾炎的治疗选择。